化学化工学院 L\:YbS~]
博士研究生科学研究计划书 )1Ma~8Y%r
考生姓名: XuFm4DEJ
报考专业: "`jZ(+
报考导师: >^T,U0T])
职 称: C*{15!d:G
2012年11月20日 EAC(^+15K
-1-一、选题背景及意义 _yxe2[TD
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 5gc:Y`7t
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 igRDt{}
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 r\l3_t
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 o]|oAN9
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 !X\sQNp
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, cy&
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 rY[3_ NG%
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 GFQG(7G9
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 [NCXn>Z
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 W;OYO
和生物可降解性 /\ ,_P
[1] \]f5
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 +Dq|l}
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 7E!";HT
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 ;Xfd1
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 q19k<BqR
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 }{#;;5KrB
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 #|{BGVp
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 .*RB~c
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[2-4] DqurHQ z)m
。根据二羟基/多羟基化合物的不 ;I!+lx3[
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 :c~9>GCE&
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 g33<qYxP
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 7~!I2DV_
等合成的功能聚碳酸酯 " ;-{~
[5] J+/}K>2#
。 lgCHGv2@
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, EFa{O`_@U
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 T =eT^?v
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 D_l/Gxdpr
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 Ht`<XbQ>
有重要意义。 %gV)arwK
-2-二、研究现状 5}-)vsa`
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 "J]f0m=
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 E<D+)A
反应 t/v@vJ`vSH
[6] im_w+h%^
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 jHkyF`<+
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 SBCL1aM
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 |QnUK5D$
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 *fxep08B
[7-9] x><zGXvvp|
,葫芦素 5S&aI{;9<
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 B]'e$uyL7
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud 3q'K5}
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[10] #@nZ4=/z
等合成了含 y-E1]4?})
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 2LCc
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 |x1$b7
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 j G+T.
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 3M}AxE u
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 ,DE(5iDS
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 yQu vW$
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 h=X7,2/<
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 X }m7@r@
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MePEO-b-PChCL iL+y(]
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 fa"\=V2S
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. D$ ej+s7
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 Ln:lC(
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面或者核进行化学交联 :|=- (z
[11,12] f KHse$?_
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 $]Jf0_
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li A^8x1ydZ
[13] Rw/Ciw2@?
等用含端羟基 :fhB*SYK
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 f7ZA837Un
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 rJX\6{V!_
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 V>AS%lXj
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), `6UtxJSx
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 ) ,yH= 6
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 2HSb.&7-G
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 Q]^Yi1PbS
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 sx:Hv1d
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 j|k@MfA
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 %TDXF_.[
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