化学化工学院 `7+?1z
博士研究生科学研究计划书 h jWRU#
考生姓名: V/J[~mN9
报考专业: ENjrv
报考导师: o y}(
职 称: ^:LF
2012年11月20日 u.$.RkNMQ
-1-一、选题背景及意义 Y"G$^3% (]
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 Sr%~
5Q[W
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 F1gDeLmJ
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 ]Cbht\Ag"
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 B<LQ;n+
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 dID]{
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, Mp"] =
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 ^J\)cw
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 es&+5
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 &Lk@Xq1
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 32YE%
和生物可降解性 U
yTq(7uo
[1] 9`-ofwr'|
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 A7~)h}~
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 _ 4Hf?m7z
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 N~Ax78TX
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 .J&~u0g
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 ur9 -F^$
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 >3 qy'lm
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 F#Z]Xq0r
[2-4] o NJ/AT
。根据二羟基/多羟基化合物的不 ^
chlAQz(
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 izmL8U
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物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 LEHlfB#z`@
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 q'",70"\
等合成的功能聚碳酸酯 {hZZU8*
[5] >(:KEA
。 c\]h YKA
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, ;(VJZ_
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 _aa3Qwx
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 @2kt6
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放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 dRas9g
有重要意义。 _EjS(.e/=
-2-二、研究现状 O:p~L`o>>
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 P0}uTee
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 9~Q.[ A
反应 AP/tBCeM
[6] j31
Sc3vG
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 {#Mz4s`M
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 dwB-WF%k
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 lq1pgM ?Kf
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 ^J@Y?CQl\
[7-9] n8R{LjJ2@
,葫芦素 vseu
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(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、
%|l*=v
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud a8A8?:
[10] :mY(d6#A>
等合成了含 Ql
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有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 83)2c a
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 j.AAY?L
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 H }</a%y
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 Eh8.S)E
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 6
)xm?RK
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 J"I{0>@
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 /v=MGX@r
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 '1/uf;OXIH
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图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 7D@O:yO
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer.
^uD r
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 Ze~^+ EE
面或者核进行化学交联 ^dJ/>?
1
[11,12] CT(VV6I\
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 do@`(f3g
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li =aR'S\<
[13] pxy=edd
等用含端羟基 I<yd=#:n
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 8@y@}
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 wq+% O,
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 [*^`rQ
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), vcm66J.14
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 B'<k*9=Nv8
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 $<'i+kK
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 >#~!03
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 c4H5[LPF
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 Xo^P=uf%
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 t6m&+N
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图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 SG{&2G
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG ^EZ?wdL
coronaandhydrophobiclipidcore. #V U>Z|$@N
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 Rxl/)H[Lc"
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 nPg,(8Tt
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 9w}_CCj3
取 rvRIKc|}l
[14,15] /=gU
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 ^2-+MWW.
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 /"
6Gh'
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 ' )~G2Ys
钟振林课题组 9ohO-t$XkY
[16] SS7C|*-Zd
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 TFYp=xK(
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 U*cWNn:."
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 KF}_|~~T
供了反应位点,见图1.3。 oA`G\Xh_E
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PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC 2Ik@L,
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图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 N6*v!M+
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. "f3KE=cUm
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, XqK\'8]\Mw
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 rkC6-9V
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 NP5;&}uv*!
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的 L}5IX)#gH
作用,但在细胞质内含量(2~10mM) }%I)bU
[17,18] (VA:`pstP
远高于在细胞外含量(50~1000倍) Afq?Ps
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[19] b1`(f"&l
, /"%QIy'{
基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大 jt8%
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学钟志远 yNu%D$6u7
[20] 7Vxe]
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课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳 =\l7k<
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL,研究了细胞对药物的摄取和在细胞 ^XQr`CqI
内药物的释放行为。结果表明,Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较 Obm@2;^g6
好稳定性,进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中,起到 m+/-SG
消灭癌细胞的作用,见图1.4。 ]kd
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图1.4亲水葡萄聚糖外壳在细胞内谷胱甘肽还原下脱落示意图 aT F}
Fig.1.4Illustrationofdextranshellsareshedoffbyintracellularglutathione. x!q$`zF\\
为了进一步提高载药量和控制药物释放,董常明 .b vB8VOrW
[19] GD|uU
等将溶胶凝胶技术和含有 Q/iaxY#
二硫键的生物还原型载体相结合,制备了一种新型的核中心交联两亲性载药体系 /MSz{ %v
TMS-PCL-SS-PEO,见图1.5。结果表明,相比于核中心未交联的胶束,交联胶 ?N#mD
束的载药量和载药效率提高了一倍左右;体外释药实验采用10mMDTT模拟细 /yIkHb^c
胞膜内还原环境,交联和未交联的载药胶束均表现出更快的释药行为,并且交联 4D[W;4/p
胶束能更好地控制初期药物突释。 =4yME
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-6-图1.510mMDTT中未交联与核交联胶束的药物释放 :Gsh
Fig.1.5Reduction-triggereddrug-releaseofuncrosslinkedandcore-crosslinkedDOX-loaded <La$'lG4J
micellesin10mMDTT. 0D+[W5TB
为了实现对病变细胞的靶向识别能力,提高药物效率,降低副作用,还可以 >k"Z'9l
在载药体系结构中连结上生物活性分子。研究发现,叶酸受体(FRs)是一种糖基磷 0/S|h"-L
脂酰肌醇(GlycosylPhosphatidylinositol,GPI)锚定的膜蛋白,能与叶酸特异性结合。 /bv1R5
叶酸受体在人体许多实体肿瘤细胞膜表面高度表达,而在正常组织中低表达。由 z
Rd^Uks
于叶酸可被癌细胞表面的叶酸受体通过介导内吞摄取,所以通过将叶酸分子连接 (/UW}$] h
在聚合物输送载体上,有望实现对癌细胞的靶向释药。Hu 9=O`?$y
[21] XZD9vFj1Z
等把DL-丙交酯 HQJ_:x
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(DLLA)与含烯丙基的碳酸酯单体MATMC共聚得到含有碳碳双键官能团的聚合 {4J:t_<nKO
物,然后将巯基化的叶酸通过“ClickChemistry”连接到聚合物链上,得到含活 V9&7K65-1
性生物分子的功能聚碳酸酯,见图1.6。研究了猴肾细胞在聚合物上的粘附与增 p2 V8{k
殖行为,结果发现细胞在叶酸接枝聚合物表面的粘附与增殖能力都有提高,可作 o@*eC L=
为靶向释药载体。 y.(Yh1
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(iii)
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图1.6含有叶酸分子的P(LA-co-MAC)/FA合成步骤 ,f}u|D 3@
Fig.1.6SchemeforthepreparationofcopolymerP(LA-co-MAC)withbioactivefolicacid R3hyz~\x&
三、研究内容及创新点 |OBh:d_B]
1.设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释放药 'q\[aKEX=
物的载药体系。亲水性外壳采用含羟基的可降解聚碳酸酯,内核含有与输送药物 QE+HL8c^s
结构相似的疏水侧基,核壳之间通过二硫键连接,示意图见图1.7。 ";;Nc>-Y
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-8-Self-assemble /&l4 sF1
图1.7设计聚合物合成示意图 -}RGz_LO/
Fig.1.7Schemeforthepreparationofdesignedcopolymer [4+I1UR`
结构中外壳为聚HTMC,含有大量的亲水性羟基,在体内酯酶和水解酶作用 ViU5l*n;
下可以降解为CO2,有望避免PEG在体内不能降解的问题,但其对于疏水内核 6cOlY=
bn
中药物的保护作用还有待验证;疏水内核结构中含有胆甾醇侧基,具有良好地细 K*M1$@5
胞亲和性和相容性;胆甾醇和葫芦素具有相似的结构,并且通过在胆甾醇上引入 9{Ig
w"9ck
柔性烷基链,可降低核内胆甾醇的位阻效应,两者协同作用有望大幅度提高载药 ;,xM
*
量以及药物在核内的稳定性;核壳交界面由二硫键连接,载药体系进入细胞后在 TV/ EC#48
还原型谷胱甘肽作用下,内核自动脱落,快速释放出药物,可避免药物与核由于 *DQa6,b
较强的相互作用而引起药物难以释放的问题。进一步研究,还可以改变内核连接 Z7k ku:9
不同的生物活性分子,使载药体系具备靶向输送不同类型药物的功能。 {9{PU
&?(
2. 溶致液晶(Lyotropicliquidcrystal,LLC)是由两亲性分子和溶剂组成的体系,具 YR[I,j
有自组装形成有序结构的功能。对于表面活性剂分子形成的有序聚集体的相转变 BadnL<cj]
通常用Israelachvil Z_mQpt|y
[22] 83VFBY2q
等提出的临界堆积参数(CriticalPackingParameter)理论来解 .etG>tH
释,表达式为CPP=V/a0l,其中V是表面活性剂分子的疏水链体积,a0是表面 D58RHgY[
活性剂分子极性头基的平均分子截面积,l是表面活性剂分子疏水链的平均链长。 5yjG\~
当CPP<1/3时,两亲分子在溶剂中形成球形胶束(L1);当1/3<CPP<1/2时, #X0Xc2}{f
两亲分子在溶剂中形成六方相(H1);当CPP=1时,两亲分子在溶剂中形成层状 Bve',.xH
结构(Lα);当CPP>1时,两亲分子在溶剂中形成反相胶束(L2)、反六方相(H2)和 *d31fBCk%
反立方相(Q2),见图1.8。 Uy@:-NC)kn
-9-图1.8溶致液晶自组装示意图和相应的临街堆积参数 j.c{%UYj
[23] 55
=YM'5]
Fig1.8Schematicofsomeofthepossibleself-assemblystructuresandtheircorresponding &ViK9
packingfactors. Z6&bUZF$bE
研究认为,在涉及磷脂双分子层结构重排,例如膜融合/分裂、脂类跨膜运输 L1&` 3a?pL
等生理现象中,反六方相作为中间过渡物起到重要作用。因此近十多年来,具有 @~FJlG(n
有序纳米尺度孔径的反六方相作为药物输送载体受到广泛关注 #}Bv/`t
[24-26] iO$ ?No
。例如,反六 ?QtM|e
方相结构中包含内部的亲水道和外表面的亲油层,能够同时溶解包裹亲水性(如 5?|y%YH;R\
维生素C)和脂溶性药物(如维生素E) 7|
`_5e
[27] l-5O5|C
;与某些特定的多肽结合后具有较好的经 AdbTI#eY
皮给药效果,有望成为多肽和蛋白质类药物的新型载体 5C9
.h:c4y
[28] olm'_{{
;利用溶致液晶有序结 TCi0]Y~a
构随温度、pH变化具有不同药物释放速率的特点,可以设计出响应型的载药体 :*-O;Yw?S@
系,对药物在人体内释放实现温度、pH值等更加精确的控制 #A:^XAU1Z@
[29,30]
<3Rq!w/
,见图1.9。人 ;Mr Q1
体本身作为一个精密复杂的液晶体,与溶致液晶载药体系应该会有更好的生物相 W#kLM\2L
容性和智能生物响应性,再赋予其可生物降解的功能,有望实现药物智能控/缓 nYO$ |/e
释领域的突破。 F*Ul#yX
-10-图1.9温度响应型溶致液晶不同温度下的葡萄糖的释放曲线(a) SCjVzvG$yg
[29] %D7 '7E8.
pH响应型溶致液晶在体内 To-$)GQ@W
的聚集态改变示意图(b) n.,ZgLx["
[30] }:*?w>=
Fig.1.9Dynamicreleaseprofiesforglucosefromphytantriolwithchangingtemperature(a) COd~H
schematicsoftheproposedpH-responsivedrugdeliverystrategyacrossthegastrointestinal
$?9u;+jIR
tract(b). RK_z!%(P
四、研究方法及可行性 e.(RhajB
1. 对于设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释 ncpA\E;ff^
放药物的载药体系,单体的制备较易实现,后续的聚合条件经过摸索应该也可以 QwuSo{G
解决。单体、聚合物的结构与性能以及自组装形态可采用FT-IR、 2]r5e;
1 ,S?:lQuK5
HNMR、DSC、 uL^X$8K;(
DLS、GPC、WXRD、TEM来表征;药物的释放行为可采用UV-Vis进行研究。 :ra[e(l9
2. 对于新型的溶致液晶载体,可采用SAXS、POM、DSC、UV-Vis、ATR-FTIR [Uj,, y.wB
等来进行研究,具体的应用方法还需要通过查阅文献进一步了解。 8:]5H}Hi
预计可获得的成果 Rb
<{o8
1. 获得具有良好生物相容性、生物响应性和靶向识别功能的两亲性载药体系, uuy0fQQ8ti
实现药物的高负载量,提高对药物释放的控制能力; Ae<;b Of
2. 利用溶致液晶对温度,pH独特的响应特点,研究智能化的高效载药体系,实 wD@ wOC
现药物的可控精准释放 j>~@vq
-11-五、参考文献 l_fERp#y
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