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主题 : 科学研究计划书
级别: 初级博友
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楼主  发表于: 2013-10-09   
来源于 考博资料 分类

科学研究计划书

化学化工学院 #!z-)[S.+  
博士研究生科学研究计划书 XdThl  
考生姓名: M887 Q'HSi  
报考专业: IY6Ll6OK  
报考导师: }iDRlE,  
职 称: tH;9"z# ~  
2012年11月20日 Eh;Ia6}  
-1-一、选题背景及意义 M:OZWYQ  
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 p' ^}J$  
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓  !{V`N|0  
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 YIW9z{rrs  
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 B/3~[ '  
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 XelFGTE  
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, Ay6T*Nu`   
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 ApSseBhh  
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 b/\O;o}]  
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 hb~d4J=S  
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 1f^oW[w&  
和生物可降解性 jN{ k }  
[1] 7ojh=imY  
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 }mp`!7?>O  
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 *vBhd2HO  
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 N%:uOX8{  
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 6 T~+vT  
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 Vt zSM%=  
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 |:(BI5&S  
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 6k,@+ @]t.  
[2-4] V^qBbk%l>D  
。根据二羟基/多羟基化合物的不 J.2B By  
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 P >0S ZP  
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 .-s!} P"  
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 )I<VH +6  
等合成的功能聚碳酸酯 <5]_u:  
[5] bU}!bol  
Q!~1Xc0S`p  
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, b2F1^]p  
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 m|cRj{xZF  
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 2 (ux  
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 35-FD{  
有重要意义。 IMSm  
-2-二、研究现状 Q(8W5Fb?  
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 Rx%kAt2X  
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 ~|KMxY(:  
反应 H'EBe;ccM  
[6] N/^[c+J  
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 1 d.>?^uE  
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 kgmb<4p  
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 @iz S_I,  
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 4P24ySy9F  
[7-9] d7c m?+  
,葫芦素 A@ k=Mk  
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 oDA'}[/  
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud 1 gRR  
[10] V|0UwS\n  
等合成了含 Q;1$gImFz  
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 DNM~/Oo  
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 ;#"`]khd  
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 \=~<I  
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 w@f_TG"Vt  
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 WUi7~Ei}  
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 ?at~il$z'  
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 8%U )EU  
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 WqU$cQD"  
O (C QgT3V  
H *X zUqK  
H 7,LT4wYH  
H IWpUbD|kC  
O (/Y  gcT  
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OH P$QfcJq&c*  
OH M;bQid@BG  
CucurbitacinI }bTMeCgI  
MePEO-b-PChCL 0.5_,a n3  
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 wDG4rN9x  
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. 'huLv(U u  
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 6bn-NY:i  
面或者核进行化学交联 {Q"<q`c  
[11,12] xVP GlU  
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 aU!UY(  
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li 1,J.  
[13] Sm,$~~iq}  
等用含端羟基 zkOgL9 (_8  
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 6M9rC[h\  
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 )Fw)&5B!  
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 uI[*uAR  
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), '9gI=/29D  
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 .%A2  
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 qr 9 F  
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 ^q` *!B 9@  
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 ZJ(!jc$"*%  
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 URgF8?n  
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 a6d KQ3D  
制。 :Eyv==  
O O K;PpS*!  
O A@O V!DJe]  
O O ~}*;Ko\  
mPEG, DBU `N|CL  
Pd/C, H ?r<F\rBT7*  
2 rzHa&:Y  
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O M j TKM;  
O 9_3M}|V$^e  
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PEG-PBC 8A.7=C' z  
O O tqCg<NH.!m  
O C6~dN& q  
OH O qGCg3u6  
C V&H8-,7z  
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H {2^ @jD  
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Pd/C, H Lu.tRZ`$38  
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PEG-PCC f?^Oy!1]  
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3 ,#jhKnk2e  
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12 FDd>(!>  
H ZR-s{2sl  
25 :UDn^ (#  
PEG-PCD P2Qyz}!wo  
Structureof PEG-lipidwith CX ]\Q-y  
chemicalcross-linkedmicelles qzlMn)e  
Structureof PEG-lipidwith HMS9y%zl/  
polycarbonatebackbone $,QpSK`9i  
O Bpm5dT;  
O T ^%n!t  
OH T:g4D z*2\  
HO Y zBA{FE  
C nc\C 4g  
11 ,JQxs7@2k  
H igj={==m  
23 3gI[]4lRH  
Embelin: e:GgA  
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 }@:QYTBi }  
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG ZH;y>Z  
coronaandhydrophobiclipidcore. x'@32gv  
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 >: W-C{%  
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 i#]aV]IT  
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 Z4H A94  
8R)D! 7[l  
[14,15] ,h@R' f !  
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 hLyTUt~\L  
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 I| W'n-4Y  
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 pVV}1RDa  
钟振林课题组 `dgM|.w5=  
[16] ;Y@!:p- H  
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 f E.L  
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 @QVqpE<|  
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 TDAWI_83-  
供了反应位点,见图1.3。 P>{US1t  
O O 83  i1  
O %qS]NC  
HO w\o)bn  
OH (Pk" NEP   
Sn(Oct) pK6e/eC  
2 IP30y>\  
O O O d)04;[=  
O O A$%Q4jC}  
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H =y< ">-  
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PDTCdiol .7 (DxN  
O y4xT:G/M  
O Y z&*PPx  
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Fumaricacid Xh.+pJl,*  
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O O AWO0NWTB  
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OH g^jJ8k,7(  
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PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC <KtBv Ip]  
Self-assemble @: Z#E[N H  
图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 u*hH }  
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. QO2Ut!Y  
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, 3)Zu[c[%'J  
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 Q\|18wkW  
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 |~eY%LB  
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的 q3+I<qsAz  
作用,但在细胞质内含量(2~10mM) AP0|z  
[17,18] "J& (:(:  
远高于在细胞外含量(50~1000倍) 8'KMxR  
[19] bo1I&I  
_lP4}9p  
基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大 };rm3;~ eg  
学钟志远 GMdI0jaG#  
[20] +#~O'r]%GG  
课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳 RyuEHpN}  
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL,研究了细胞对药物的摄取和在细胞 ~T02._E  
内药物的释放行为。结果表明,Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较 &$F[/[Ds+  
好稳定性,进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中,起到 T%kKVr  
消灭癌细胞的作用,见图1.4。 _s*! t  
O %K?iNe  
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Dex-SS-PCL v9rVpYc"  
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DOX Dex-SS-PCLmicelles Q2c*.Y  
glutathione 4ht\&2&:  
图1.4亲水葡萄聚糖外壳在细胞内谷胱甘肽还原下脱落示意图 9":2"<'+  
Fig.1.4Illustrationofdextranshellsareshedoffbyintracellularglutathione. "}zda*z8  
为了进一步提高载药量和控制药物释放,董常明 hYb9`0G"2  
[19] $]*d#`Sy{%  
等将溶胶凝胶技术和含有 _tj&Psp  
二硫键的生物还原型载体相结合,制备了一种新型的核中心交联两亲性载药体系 ;|TT(P:d  
TMS-PCL-SS-PEO,见图1.5。结果表明,相比于核中心未交联的胶束,交联胶 C).2gQ G  
束的载药量和载药效率提高了一倍左右;体外释药实验采用10mMDTT模拟细 0JXqhc9'  
胞膜内还原环境,交联和未交联的载药胶束均表现出更快的释药行为,并且交联 <AU Wby,"  
胶束能更好地控制初期药物突释。 ``9 GY  
NH <TxC!{<  
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PCL-S-S-PEO Lko`F$5X  
TMS-SH )5yj/0oT  
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TMS-PCL-S-S-PEO dDlG!F_=  
-6-图1.510mMDTT中未交联与核交联胶束的药物释放 mk=#\>  
Fig.1.5Reduction-triggereddrug-releaseofuncrosslinkedandcore-crosslinkedDOX-loaded POGw`:)A  
micellesin10mMDTT. |I1+"Mp  
为了实现对病变细胞的靶向识别能力,提高药物效率,降低副作用,还可以 2k+16/T  
在载药体系结构中连结上生物活性分子。研究发现,叶酸受体(FRs)是一种糖基磷 9X]f [^  
脂酰肌醇(GlycosylPhosphatidylinositol,GPI)锚定的膜蛋白,能与叶酸特异性结合。 MsjnRX:c3u  
叶酸受体在人体许多实体肿瘤细胞膜表面高度表达,而在正常组织中低表达。由 0Q1/n2V  
于叶酸可被癌细胞表面的叶酸受体通过介导内吞摄取,所以通过将叶酸分子连接 ']?=[`#NL  
在聚合物输送载体上,有望实现对癌细胞的靶向释药。Hu J Jy{@[m  
[21] iz`jDa Q|1  
等把DL-丙交酯 2 sSwDF  
(DLLA)与含烯丙基的碳酸酯单体MATMC共聚得到含有碳碳双键官能团的聚合 Qp!J:YV  
物,然后将巯基化的叶酸通过“ClickChemistry”连接到聚合物链上,得到含活 yWHne~!  
性生物分子的功能聚碳酸酯,见图1.6。研究了猴肾细胞在聚合物上的粘附与增 O5;-Om  
殖行为,结果发现细胞在叶酸接枝聚合物表面的粘附与增殖能力都有提高,可作 ;$;rD0i|  
为靶向释药载体。 ,!>fmU`E4  
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图1.6含有叶酸分子的P(LA-co-MAC)/FA合成步骤 q_T?G e  
Fig.1.6SchemeforthepreparationofcopolymerP(LA-co-MAC)withbioactivefolicacid 1 ">d|oC  
三、研究内容及创新点 3>@qQ_8%~  
1.设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释放药 #1qVFU  
物的载药体系。亲水性外壳采用含羟基的可降解聚碳酸酯,内核含有与输送药物 VT.{[Kl  
结构相似的疏水侧基,核壳之间通过二硫键连接,示意图见图1.7。 g_Dt} !A\B  
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-8-Self-assemble (:]iHg3  
图1.7设计聚合物合成示意图 ,W;8!n0  
Fig.1.7Schemeforthepreparationofdesignedcopolymer kIo?<=F8T  
结构中外壳为聚HTMC,含有大量的亲水性羟基,在体内酯酶和水解酶作用 aKcV39brr  
下可以降解为CO2,有望避免PEG在体内不能降解的问题,但其对于疏水内核 7@]hu^)rry  
中药物的保护作用还有待验证;疏水内核结构中含有胆甾醇侧基,具有良好地细 L6qA=b~iz  
胞亲和性和相容性;胆甾醇和葫芦素具有相似的结构,并且通过在胆甾醇上引入 9j9?;3;  
柔性烷基链,可降低核内胆甾醇的位阻效应,两者协同作用有望大幅度提高载药 oD`BX  
量以及药物在核内的稳定性;核壳交界面由二硫键连接,载药体系进入细胞后在 ||NCVGJG  
还原型谷胱甘肽作用下,内核自动脱落,快速释放出药物,可避免药物与核由于 ?id^v 7d  
较强的相互作用而引起药物难以释放的问题。进一步研究,还可以改变内核连接 Np_6ZUaqz  
不同的生物活性分子,使载药体系具备靶向输送不同类型药物的功能。 { )K(}~VD  
2. 溶致液晶(Lyotropicliquidcrystal,LLC)是由两亲性分子和溶剂组成的体系,具 wu'60po  
有自组装形成有序结构的功能。对于表面活性剂分子形成的有序聚集体的相转变 Pw1H) <X  
通常用Israelachvil yB[ LO( i  
[22] #}?$mxME*  
等提出的临界堆积参数(CriticalPackingParameter)理论来解 oaE3Aa  
释,表达式为CPP=V/a0l,其中V是表面活性剂分子的疏水链体积,a0是表面 2Ta F7Jn  
活性剂分子极性头基的平均分子截面积,l是表面活性剂分子疏水链的平均链长。 =B2 =UF  
当CPP<1/3时,两亲分子在溶剂中形成球形胶束(L1);当1/3<CPP<1/2时, ^jA}*YP  
两亲分子在溶剂中形成六方相(H1);当CPP=1时,两亲分子在溶剂中形成层状 hG)lVo!L4j  
结构(Lα);当CPP>1时,两亲分子在溶剂中形成反相胶束(L2)、反六方相(H2)和 vkLG<Y  
反立方相(Q2),见图1.8。 E>v~B;@  
-9-图1.8溶致液晶自组装示意图和相应的临街堆积参数 beoMLHp  
[23] }o.ZCACYg  
Fig1.8Schematicofsomeofthepossibleself-assemblystructuresandtheircorresponding <u\G&cd_tA  
packingfactors. !s:|Ddv  
研究认为,在涉及磷脂双分子层结构重排,例如膜融合/分裂、脂类跨膜运输 FT6cOMu  
等生理现象中,反六方相作为中间过渡物起到重要作用。因此近十多年来,具有 1??RX}8[L+  
有序纳米尺度孔径的反六方相作为药物输送载体受到广泛关注 ;2}Gqh)Yr  
[24-26] FSk:J~Z;  
。例如,反六 Qfi5fp=f  
方相结构中包含内部的亲水道和外表面的亲油层,能够同时溶解包裹亲水性(如 glpdYg *  
维生素C)和脂溶性药物(如维生素E) ufOaD7  
[27] `P~RG.HO  
;与某些特定的多肽结合后具有较好的经 BHYEd}M  
皮给药效果,有望成为多肽和蛋白质类药物的新型载体 +tF,E^  
[28] R<)uvW_@  
;利用溶致液晶有序结 EUgs2Fsb3  
构随温度、pH变化具有不同药物释放速率的特点,可以设计出响应型的载药体 as8<c4:v  
系,对药物在人体内释放实现温度、pH值等更加精确的控制 y;H 3g#  
[29,30] ZmDr$iU~  
,见图1.9。人 sAxn ; `  
体本身作为一个精密复杂的液晶体,与溶致液晶载药体系应该会有更好的生物相 4^5s\ f B  
容性和智能生物响应性,再赋予其可生物降解的功能,有望实现药物智能控/缓 T+fU +GLD  
释领域的突破。 %-dGK)?  
-10-图1.9温度响应型溶致液晶不同温度下的葡萄糖的释放曲线(a) 8b/yT4f  
[29] uIu0"pv`x  
pH响应型溶致液晶在体内 ? @#<>7V  
的聚集态改变示意图(b) %K%z<R8  
[30] V}*b^<2o 5  
Fig.1.9Dynamicreleaseprofiesforglucosefromphytantriolwithchangingtemperature(a) %<klz)!t  
schematicsoftheproposedpH-responsivedrugdeliverystrategyacrossthegastrointestinal ~(c<ioIf  
tract(b). & 3gni4@@  
四、研究方法及可行性 "^\4xI  
1. 对于设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释 2Y,s58F  
放药物的载药体系,单体的制备较易实现,后续的聚合条件经过摸索应该也可以 '=r.rW5  
解决。单体、聚合物的结构与性能以及自组装形态可采用FT-IR、 C$_H)I  
1 Sb<=ROCg@  
HNMR、DSC、 s=q}XIWK  
DLS、GPC、WXRD、TEM来表征;药物的释放行为可采用UV-Vis进行研究。 -Fb/GZt|  
2. 对于新型的溶致液晶载体,可采用SAXS、POM、DSC、UV-Vis、ATR-FTIR 4):\,>%pK  
等来进行研究,具体的应用方法还需要通过查阅文献进一步了解。 #M:W?&.  
预计可获得的成果 A;kB"Tx  
1. 获得具有良好生物相容性、生物响应性和靶向识别功能的两亲性载药体系, J[9jNCq|  
实现药物的高负载量,提高对药物释放的控制能力; tqHXzmsjW  
2. 利用溶致液晶对温度,pH独特的响应特点,研究智能化的高效载药体系,实 0Y\u,\GrxW  
现药物的可控精准释放 ukN#>e+L1  
-11-五、参考文献 dM QnN[d6  
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