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主题 : 科学研究计划书
级别: 初级博友
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楼主  发表于: 2013-10-09   
来源于 考博资料 分类

科学研究计划书

化学化工学院 7\0} te  
博士研究生科学研究计划书  \iP=V3  
考生姓名: yg@8&;bP`  
报考专业: !B*l'OJw  
报考导师: * :kMv;9  
职 称: >TQNrS^$J  
2012年11月20日 rv?4S`Z,x$  
-1-一、选题背景及意义 1m~-q4D)V  
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 >%\&tS'  
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 @sdH B ./  
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 u7/]Go44  
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 #c%F pR4  
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 pw.K,?kYr  
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, pN4gHi=  
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 4JO[yN  
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 g\2/Ia+/@  
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 I7 = 4%)A  
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 /lS5B6NU  
和生物可降解性 }?)U`zF)7}  
[1] 9;7|MPbR  
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 A\w"!tNM|  
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 ]3Y J a  
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 e>2KW5.  
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 wnU-5r&!]  
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 JJHO E{%  
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 nB;[;dC z  
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环  X`20=x  
[2-4] -V&nlP  
。根据二羟基/多羟基化合物的不 Ea)=K'Pz  
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 4YSVy2x  
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 D>-srzw  
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 E?0Vo%Vh  
等合成的功能聚碳酸酯 xOx=Z\ c  
[5] &. MUS qo9  
dsn(h5,Q'  
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, >a;LBQ0  
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 I|l5e 2j  
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 pr[V*C/  
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 QM'|k6  
有重要意义。 P( UY}oU  
-2-二、研究现状 . H}R}^  
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 mM r$~^P:  
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 )3WUyD*UZN  
反应 =M6{{lI/  
[6] &Oc `|r*  
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 /:v}Ni"6nF  
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 ~z(0XKq0d  
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 $Xh5N3  
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 `An p;el  
[7-9] HV'M31m~q  
,葫芦素 ma xpR>7`j  
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 8>9MeDE  
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud B@@tKn_CQ  
[10] $o. ;}  
等合成了含 bXeJk]#y  
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 N,Js8Z"  
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 njaKU?6%d2  
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 l_4 ^TYF  
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 f1S% p  
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 p({Lp}'  
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 gi>W&6  
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 3Z N\F  
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 v0TbQ  
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CucurbitacinI ms!|a_H7 r  
MePEO-b-PChCL ,!LY:pMK  
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 }~NXiUe  
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. Rjlp<  
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 Lz p}<B  
面或者核进行化学交联 q_ryW$/_  
[11,12] C"mWO Y2]  
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 O:a=94  
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li $+ N~Fa  
[13] ,FH1yJ;Y&  
等用含端羟基 !4FOX>|L@  
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 T9!NuKfur  
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 e=s85!  
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 arRU`6?  
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), =$L+J O  
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 PB.'huu  
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 HB$?}V  
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 GA/afc,V  
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 oyY z3X  
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 N P.i,H  
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 vfvp#  
制。 Lccy~2v>  
O O 5G gH6   
O ,b IJW]h0  
O O 5 r_Z3/%  
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Pd/C, H #gT"G18/!  
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PEG-PBC 5@ td0  
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25 Y?0x/2<  
PEG-PCD Lk$Mfm5"M  
Structureof PEG-lipidwith 3Rsrb  
chemicalcross-linkedmicelles ThW9 =kzQW  
Structureof PEG-lipidwith {E)tzBI;^  
polycarbonatebackbone ~l] w=[ z  
O L7GNcV]c  
O ` -SC,qHw  
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HO ;ZcwgsxTM  
C +8 \?7,FY  
11 z(O*DwY#  
H `}uM91 ;  
23 };"_Ku4#-  
Embelin: Xa ;wx3]t  
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 ;QCGl$8A  
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG z52F-<  
coronaandhydrophobiclipidcore. P92pQ_W  
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 7TypzgXNe  
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 Kc1w[EQ  
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 2Z<S^9O9  
+:70vZc:V@  
[14,15] 7o Uo[  
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 Y4,p_6aKJ]  
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 yEJ3O^(F  
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 J &=5h .G$  
钟振林课题组 /J!hKK^k  
[16] e,#5I(E  
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 K~^o06 Y  
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 4 PU@W o  
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 TBF{@{.d  
供了反应位点,见图1.3。 OzRo  
O O M 0G`P1o  
O ]PL\;[b>  
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Sn(Oct) qf [J-"o  
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PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC 2S_7!|j  
Self-assemble 7D)i]68E  
图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 B pl(s +  
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. t3FfPV!P"  
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, ZHOh(  
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 DTSK*a`  
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 1 c4I`#_v  
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的 W*NK-F[  
作用,但在细胞质内含量(2~10mM) `]l*H3+hg  
[17,18] 81 /t)Cp  
远高于在细胞外含量(50~1000倍) d^ YM@>%  
[19] !$^LTBOH3  
4"y1M=he  
基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大 -c'~0g]<  
学钟志远 *[O)VkL\%i  
[20] m%G:|`f7  
课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳 YU24wTe;k  
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL,研究了细胞对药物的摄取和在细胞 K#<cuHGC  
内药物的释放行为。结果表明,Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较 zz~AoX7V6  
好稳定性,进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中,起到 8 ,<F102(  
消灭癌细胞的作用,见图1.4。 c2fbqM~  
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DOX Dex-SS-PCLmicelles ?Thh7#7LM  
glutathione B?c n5  
图1.4亲水葡萄聚糖外壳在细胞内谷胱甘肽还原下脱落示意图 "?<$>\@; q  
Fig.1.4Illustrationofdextranshellsareshedoffbyintracellularglutathione. X{j`H\'L  
为了进一步提高载药量和控制药物释放,董常明 l^B PTg)X@  
[19] ,o3{?o]s  
等将溶胶凝胶技术和含有 $Z!$E,@c  
二硫键的生物还原型载体相结合,制备了一种新型的核中心交联两亲性载药体系 Sas &P:# r  
TMS-PCL-SS-PEO,见图1.5。结果表明,相比于核中心未交联的胶束,交联胶 bh9!OqK9K  
束的载药量和载药效率提高了一倍左右;体外释药实验采用10mMDTT模拟细 0KQDw  
胞膜内还原环境,交联和未交联的载药胶束均表现出更快的释药行为,并且交联 e95x,|.-_  
胶束能更好地控制初期药物突释。 VKjDK$  
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PCL-S-S-PEO *u2pk>y)  
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TMS-PCL-S-S-PEO l?F&I.{J  
-6-图1.510mMDTT中未交联与核交联胶束的药物释放 ^)r^k8y'  
Fig.1.5Reduction-triggereddrug-releaseofuncrosslinkedandcore-crosslinkedDOX-loaded t0 [H_  
micellesin10mMDTT. Q (P'4XCm  
为了实现对病变细胞的靶向识别能力,提高药物效率,降低副作用,还可以 <<43 'N+  
在载药体系结构中连结上生物活性分子。研究发现,叶酸受体(FRs)是一种糖基磷 {Vc%ga|E  
脂酰肌醇(GlycosylPhosphatidylinositol,GPI)锚定的膜蛋白,能与叶酸特异性结合。 x%acWeV5  
叶酸受体在人体许多实体肿瘤细胞膜表面高度表达,而在正常组织中低表达。由 =j%B`cJ66_  
于叶酸可被癌细胞表面的叶酸受体通过介导内吞摄取,所以通过将叶酸分子连接 c:  /Wk  
在聚合物输送载体上,有望实现对癌细胞的靶向释药。Hu K~j&Q{yws@  
[21] * u_ nu>  
等把DL-丙交酯 0]x gE  
(DLLA)与含烯丙基的碳酸酯单体MATMC共聚得到含有碳碳双键官能团的聚合 taS2b#6\+  
物,然后将巯基化的叶酸通过“ClickChemistry”连接到聚合物链上,得到含活 W/(D"[:l%  
性生物分子的功能聚碳酸酯,见图1.6。研究了猴肾细胞在聚合物上的粘附与增 gW{<:6}!*  
殖行为,结果发现细胞在叶酸接枝聚合物表面的粘附与增殖能力都有提高,可作 KO`ftz3 +  
为靶向释药载体。 Y{6v W-z_<  
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图1.6含有叶酸分子的P(LA-co-MAC)/FA合成步骤 ooj^Z%9P  
Fig.1.6SchemeforthepreparationofcopolymerP(LA-co-MAC)withbioactivefolicacid =- !B4G$  
三、研究内容及创新点  /EwNMU*6  
1.设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释放药 /U="~{*-R  
物的载药体系。亲水性外壳采用含羟基的可降解聚碳酸酯,内核含有与输送药物 ?}No'E1!I  
结构相似的疏水侧基,核壳之间通过二硫键连接,示意图见图1.7。 RggO|s+0;  
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-8-Self-assemble K?:wX(JYT  
图1.7设计聚合物合成示意图 =j{r95)|u  
Fig.1.7Schemeforthepreparationofdesignedcopolymer <m3or  
结构中外壳为聚HTMC,含有大量的亲水性羟基,在体内酯酶和水解酶作用 4%L-3Ij  
下可以降解为CO2,有望避免PEG在体内不能降解的问题,但其对于疏水内核 V9Gk``F<RZ  
中药物的保护作用还有待验证;疏水内核结构中含有胆甾醇侧基,具有良好地细 pRLs*/Bw  
胞亲和性和相容性;胆甾醇和葫芦素具有相似的结构,并且通过在胆甾醇上引入 r(::3TF%#q  
柔性烷基链,可降低核内胆甾醇的位阻效应,两者协同作用有望大幅度提高载药 5};$>47m  
量以及药物在核内的稳定性;核壳交界面由二硫键连接,载药体系进入细胞后在 \<R.F  
还原型谷胱甘肽作用下,内核自动脱落,快速释放出药物,可避免药物与核由于 qTl/bFD  
较强的相互作用而引起药物难以释放的问题。进一步研究,还可以改变内核连接 ,@'M'S  
不同的生物活性分子,使载药体系具备靶向输送不同类型药物的功能。 9?_ybO~Oq  
2. 溶致液晶(Lyotropicliquidcrystal,LLC)是由两亲性分子和溶剂组成的体系,具 AZTn!hrU  
有自组装形成有序结构的功能。对于表面活性剂分子形成的有序聚集体的相转变 "Nn+Zw43  
通常用Israelachvil G]- wN7G  
[22] ;y{VdT  
等提出的临界堆积参数(CriticalPackingParameter)理论来解 6b8@6;&LI  
释,表达式为CPP=V/a0l,其中V是表面活性剂分子的疏水链体积,a0是表面 X) TUKt  
活性剂分子极性头基的平均分子截面积,l是表面活性剂分子疏水链的平均链长。 hIr $^%  
当CPP<1/3时,两亲分子在溶剂中形成球形胶束(L1);当1/3<CPP<1/2时, K{s% h0  
两亲分子在溶剂中形成六方相(H1);当CPP=1时,两亲分子在溶剂中形成层状 %VCfcM}5I  
结构(Lα);当CPP>1时,两亲分子在溶剂中形成反相胶束(L2)、反六方相(H2)和 i;Y@>-[e<  
反立方相(Q2),见图1.8。 v8`)h<:W?  
-9-图1.8溶致液晶自组装示意图和相应的临街堆积参数 oe5.tkc  
[23] DB>Y#2j4h  
Fig1.8Schematicofsomeofthepossibleself-assemblystructuresandtheircorresponding _x.D< n=X  
packingfactors. Yv`8{_8L  
研究认为,在涉及磷脂双分子层结构重排,例如膜融合/分裂、脂类跨膜运输 Sl{nS1q  
等生理现象中,反六方相作为中间过渡物起到重要作用。因此近十多年来,具有 5w#*JK   
有序纳米尺度孔径的反六方相作为药物输送载体受到广泛关注 ($oO, c'z  
[24-26] Uq,M\V \  
。例如,反六 {xC CUU  
方相结构中包含内部的亲水道和外表面的亲油层,能够同时溶解包裹亲水性(如 i~IQlyGr.  
维生素C)和脂溶性药物(如维生素E) x\Y%/C[Kc  
[27] $J |oVVct  
;与某些特定的多肽结合后具有较好的经 UEq;}4Bo  
皮给药效果,有望成为多肽和蛋白质类药物的新型载体 aqb;H 'F  
[28] I@=h|GM  
;利用溶致液晶有序结 :8_`T$8i4  
构随温度、pH变化具有不同药物释放速率的特点,可以设计出响应型的载药体 4JHQ^i-aY  
系,对药物在人体内释放实现温度、pH值等更加精确的控制 ~EU[?  
[29,30] 4Pljyq:  
,见图1.9。人 n/"T7Y\2  
体本身作为一个精密复杂的液晶体,与溶致液晶载药体系应该会有更好的生物相 vII8>x%*  
容性和智能生物响应性,再赋予其可生物降解的功能,有望实现药物智能控/缓 _^RN C)ol  
释领域的突破。 7[-jr;v  
-10-图1.9温度响应型溶致液晶不同温度下的葡萄糖的释放曲线(a) Y\ T*8\h_[  
[29] ~zz|U!TG  
pH响应型溶致液晶在体内 ~MY (6P  
的聚集态改变示意图(b) KrkZv$u,  
[30] YF{K9M!  
Fig.1.9Dynamicreleaseprofiesforglucosefromphytantriolwithchangingtemperature(a) s8|#sHT  
schematicsoftheproposedpH-responsivedrugdeliverystrategyacrossthegastrointestinal  2H<?  
tract(b). ABV\:u  
四、研究方法及可行性 F!>K8q  
1. 对于设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释 YeJ95\jf  
放药物的载药体系,单体的制备较易实现,后续的聚合条件经过摸索应该也可以 6\,^MI  
解决。单体、聚合物的结构与性能以及自组装形态可采用FT-IR、 =D xJt7J1  
1 ~~1~_0?e  
HNMR、DSC、 "|DR"rr'j  
DLS、GPC、WXRD、TEM来表征;药物的释放行为可采用UV-Vis进行研究。 [Pp#l*  
2. 对于新型的溶致液晶载体,可采用SAXS、POM、DSC、UV-Vis、ATR-FTIR VP4t~$"  
等来进行研究,具体的应用方法还需要通过查阅文献进一步了解。 F.8{ H9`  
预计可获得的成果 N0RFPEQ~  
1. 获得具有良好生物相容性、生物响应性和靶向识别功能的两亲性载药体系, zF i+ 6I$  
实现药物的高负载量,提高对药物释放的控制能力; ! T,7  
2. 利用溶致液晶对温度,pH独特的响应特点,研究智能化的高效载药体系,实 3R#<9 O  
现药物的可控精准释放 )dL?B9d:  
-11-五、参考文献 $fKwJFr  
[1]Welle,A.,M.Kröger,M.Döring,etal.Electrospunaliphaticpolycarbonatesastailored  (+]k{  
tissuescaffoldmaterials[J],Biomaterials,2007,28(13):2211~2219. 3 n:<oOV  
[2]Chen,X.,S.P.McCarthy,R.A.GrossSynthesis,characterization,andepoxidationof =cC]8Pz?  
analiphaticpolycarbonatefrom2,2-(2-pentene-1,5-diyl)trimethylenecarbonate f!$J_dz  
(cHTC)ring-openingpolymerization[J],Macromolecules,1997,30(12):3470~3476. vWkKNB  
[3]Burk,R.M.,M.B.Roof.Asafeandefficientmethodforconversionof1,2-and x#8=drh.:C  
1,3-diolstocycliccarbonatesutilizingtriphosgene[J],TetrahedronLett.,1993,34(3): 18A&[6"!  
395~398. pO+1?c43  
[4]Brignou,P.,M.PriebeGil,O.Casagrande,etal.Polycarbonatesderivedfrom h5F'eur  
greenacids:ring-openingpolymerizationofseven-memberedcycliccarbonates[J], UdI>x 4bI  
Macromolecules,2010,43(19):8007~8017. o mjLQp[%  
[5]Feng,J.,R.X.Zhuo,X.Z.Zhang.Constructionoffunctionalaliphaticpolycarbonates *Ra")(RnDK  
forbiomedicalapplications[J],Prog.Polym.Sci.,2012,37(2):211~236. zRJ y3/>  
[6]Gaucher,G.,R.H.Marchessault,J.C.LerouxPolyester-basedmicellesand oNU* q .Q  
nanoparticlesfortheparenteraldeliveryoftaxanes[J],J.ControlledRelease,2010, |%V.Lae  
143(1):2~12. qBNiuV;*  
[7]Adams,M.L.,R.David,G.S.Kwon.Amphotericinbencapsulatedinmicellesbased _@OYC<  
onpoly(ethyleneoxide)-block-poly(l-aminoacid)derivativesexertsreducedinvitro nIi_4=Z  
hemolysisbutmaintainspotentinvivoantifungalactivity[J],Biomacromolecules, kx=AX*I  
2003,4(3):750~757. twu6z5<!-=  
[8]Lee,J.,E.C.Cho,K.Cho.Incorporationandreleasebehaviorofhydrophobicdrugin |TUpv*pq  
functionalizedpoly(d,l-lactide)-block–poly(ethyleneoxide)micelles[J],J.Controlled ^r& {V"l]  
Release,2004,94(2~3):323~335. ;&!dD6N  
[9]Liu,J.,F.Zeng,C.Allen.Influenceofserumproteinonpolycarbonate-based ~Op1NE  
copolymermicellesasadeliverysystemforahydrophobicanti-canceragent[J],J. UA8!?r-cR  
ControlledRelease,2005,103(2):481~497. u9gr@06  
[10]Mahmud,A.,S.Patel,O.Molavi,etal.Self-associatingpoly(ethyleneoxide)-b-poly @Hf }PBb  
(α-cholesterylcarboxylate-ε-caprolactone)blockcopolymerforthesolubilizationof >gSerDH8\  
STAT-3inhibitorcucurbitacinI[J],Biomacromolecules,2009,10(3):471~478. PW`Tuj  
[11]Shuai,X.,T.Merdan,A.K.Schaper,etal.Core-cross-linkedpolymericmicelles &rd(q'Vi  
aspaclitaxelcarriers[J],BioconjugateChem.,2004,15(3):441~448. \Cs<'(=  
[12]Xu,Y.,F.Meng,R.Cheng,etal.Reduction-sensitivereversiblycrosslinked LX fiSM{o  
-12-biodegradablemicellesfortriggeredreleaseofdoxorubicin[J],Macromol.Biosci., |:#mw 1  
2009,9(12):1254~1261. 9>#|~P&FE  
[13]Li,F.,M.Danquah,R.I.Mahato.Synthesisandcharacterizationofamphiphilic 9vbh5xX   
lipopolymersformicellardrugdelivery[J],Biomacromolecules,2010,11(10): u .2sB6}  
2610~2620. 'MUrszOO.e  
[14]Romberg,B.,W.E.Hennink,G.Storm.Sheddablecoatingsforlong-circulating O$H150,Q  
nanoparticles[J],Pharm.Res.,2008,25(1):55~71. _5T7A><q<  
[15]Zhang,X.,H.He,C.Yen,etal.Abiodegradable,immunoprotective,dualnanoporous @,MdvR+a  
capsuleforcell-basedtherapies[J],Biomaterials,2008,29(31):4253~4259. vOK;l0%  
[16]Zhang,X.,H.Mei,C.Hu,etal.Amphiphilictriblockcopolycarbonateswithpoly ,2TqzU;  
(glycerolcarbonate)ashydrophilicblocks[J],Macromolecules,2009,42(4): DOerSh_0W  
1010~1016. QRlzGRueR&  
[17]Meng,F.,W.E.Hennink,Z.Zhong.Reduction-sensitivepolymersandbioconjugates vs. uq  
forbiomedicalapplications[J],Biomaterials,2009,30(12):2180~2198. Wn^^Q5U#  
[18]Meng,F.,Z.Zhong,J.Feijen.Stimuli-responsivepolymersomesforprogrammeddrug x 5SQ+7  
delivery[J],Biomacromolecules,2009,10(2):197~209. > u)ZT  
[19]Wang,Y.J.,C.M.Dong.Bioreducibleandcore-crosslinkedhybridmicellesfrom !_ Q!H2il  
trimethoxysilyl-endedpoly(ε-caprolactone)-s-s-poly(ethyleneoxide)block aHC;p=RQ\A  
copolymers:Thiol-eneclicksynthesisandproperties[J],J.Polym.Sci.,PartA:Polym. fqb$_>3Ol  
Chem.,2012,50(8):1645~1656. A7C+&I!L  
[20]Sun,H.,B.Guo,X.Li,etal.Shell-sheddablemicellesbasedondextran-ss-poly S7a6ntei  
(ε-caprolactone)diblockcopolymerforefficientintracellularreleaseofdoxorubicin[J], 4QFOO sNp  
Biomacromolecules,2010,11(4):848~854. ? sW`**j  
[21]Hu,X.,X.Chen,S.Liu,etal.Novelaliphaticpoly(ester-carbonate)withpendant y.:-  
allylestergroupsanditsfolicacidfunctionalization[J],J.Polym.Sci.PartA:Polym. cf'}*$[S  
Chem.,2008,46(5):1852~1861. ?0mJBA  
[22]Israelachvili,J.N.,Mitchell,D.J.,Ninhan,B.W.Theoryofself-assemblyof DH9?2)aR  
hydrocarbonamphiphiles into micellesand bilayers[J],J. Chem.Soc.,Faraday 9Nu#&_2R  
Trans.,1976,72:1525~1568. *'YNRM\}  
[23]Sagalowicz,L.,Leser,M.E.,Watzke,H.J.,etal.Monoglycerideself-assembly [\9(@Bx  
struturesasdeliveryvehicles[J],Trends.FoodSci.Technol.,2006,17:204~214. uS#Cb+*F  
[24]Boyd,B.J.,Whittaker,D.V.,Khoo,S.-M.,etal.Lyotropicliquidcrystalline IKDjatn  
phasesformedfromglyceratesurfactantsassustainedreleasedrugdelivery oRThJB  
-13-systems[J],Int.J.Pharm.,2006,309(1~2):218~226. `_U0>Bfg;  
[25]Boyd,B.J.,Khoo,S.-M.,Whittaker,D.V.,etal.Alipid-basedliquidcrystalline THgzT\_zq  
matrixthatprovidessusutainedreleaseandenhanceoralbioavailabilityfora aRKRy  
modelpoorlywatersolubledruginrats[J],Int.J.Pharm.,2007,340(1~2):52~60. sK-|xU.  
[26]Lopes,L.B.,Speretta,F.F.F.,Vitoria,M.,etal.Enhancementofskinpenetration 37- y  
ofvitaminKusingmonoolein-basedliquidcrystallinesystems[J],Eur.J.Pharm. "tB"j9Jb  
Sci.,2007,32(3):209~215. Jf<yTAm  
[27]Bitan-Cherbakovsky,L.,Amar-Yuli,I.,Aserin,A.,etal.Structuralrearrangments DUKmwKM"k  
andinteractionwithinHII mesophaseinducedbycosolubilizationofvitaminEand `$Flgp0P  
ascorbicacid[J],Langmuir,2009,25(22):13106~13113. V 1nZ M  
[28]Cohen-Avrahami,M.,Libster,D.,Aserin,A.,etal.Soduimdiclofenacand _@pf1d$  
cell-penetratingpeptidesembeddedinHII mesophases:physicalcharacterization u AS8F=9xP  
anddelivery[J],J.Phys.Chem.B,2011,115(34):10189~10197. PnIvk]"Ab  
[29]Fong,W.K.,Hanley,T.,Boyd,B.J.Stimuliresponsiveliquidcrystalsprovide y?z_^ppj  
“on-demand”drugdeliveryinvitroandinvivo[J],J.ControlledRelease,2009, b/,!J] W  
135(3):218~226. 3b)T}g  
[30]Negrini,R.,Mezzeng,R.pH-responsivelyotropicliquidcrystalsforcontrolled D2%G.z  
drugdelivery[J],Langmuir,2011,27(9):5296~5303. bC4* w O  
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