化学化工学院 7\0}
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博士研究生科学研究计划书
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考生姓名: yg@8&;bP`
报考专业: !B*l'OJw
报考导师: * :kMv;9
职 称: >TQNrS^$J
2012年11月20日 rv?4S`Z,x$
-1-一、选题背景及意义 1m~-q4D)V
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 >%\&tS'
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 @sdH
B./
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 u7/]Go44
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 #c%FpR4
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 pw.K,?kYr
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, pN4gHi=
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 4JO[yN
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 g\2/Ia+/@
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 I7
= 4%)A
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 /lS5B6NU
和生物可降解性 }?)U`zF)7}
[1] 9;7|MPbR
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 A\w"!tNM|
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 ]3Y J a
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 e>2KW5.
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 wnU-5r&!]
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 JJHO E{%
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 nB;[;dCz
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 X`20=x
[2-4] -V&nlP
。根据二羟基/多羟基化合物的不 Ea)=K'Pz
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 4YSVy2x
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 D>-srzw
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 E?0Vo%Vh
等合成的功能聚碳酸酯 xOx=Z\ c
[5] &. MUS
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。 dsn(h5,Q'
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, >a;LBQ0
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 I|l5e
2j
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 pr[V*C/
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 QM'|k6
有重要意义。 P(
UY}oU
-2-二、研究现状 . H}R}^
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 mM r$~^P:
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 )3WUyD*UZN
反应 =M6{{lI/
[6] &Oc
`|r*
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 /:v}Ni"6nF
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 ~z(0XKq0d
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 $Xh5N3
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 `An p;el
[7-9] HV'M31m~q
,葫芦素 ma xpR>7`j
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 8>9MeDE
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud B@@tKn_CQ
[10] $o.;}
等合成了含 bXeJk]#y
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 N,Js8Z"
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 njaKU?6%d2
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 l_4^TYF
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 f1S%p
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 p({Lp}'
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 gi>W&6
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 3Z
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的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 v0TbQ
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MePEO-b-PChCL ,!LY:pMK
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 }~NXiUe
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. Rjlp<
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 Lz p}<B
面或者核进行化学交联 q_ryW$/_
[11,12] C"mWO Y2]
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 O:a=94
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li $+ N~Fa
[13] ,FH1yJ;Y&
等用含端羟基 !4FOX>|L@
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 T9!NuKfur
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 e=s85!
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 arRU` 6?
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), =$L+J O
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 PB.'huu
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 HB$?}V
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 GA/afc,V
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 oyY
z3X
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 N
P.i,H
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 vfvp#
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Structureof PEG-lipidwith 3Rsrb
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Structureof PEG-lipidwith {E)tzBI;^
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Embelin: Xa;wx3]t
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 ;QCGl$8A
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG z52F-<
coronaandhydrophobiclipidcore. P92pQ_W
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 7TypzgXNe
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 Kc1w[EQ
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 2Z<S^9O9
取 +:70vZc:V@
[14,15] 7o
Uo [
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 Y4,p_6aKJ]
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 yEJ3O^(F
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 J &=5h
.G$
钟振林课题组 /J!hKK^k
[16] e,#5I(E
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 K~^o06 Y
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 4PU@W o
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 TBF{@{.d
供了反应位点,见图1.3。 OzRo
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