化学化工学院 #!z-)[S.+
博士研究生科学研究计划书 XdThl
考生姓名: M887 Q'HSi
报考专业: IY6Ll6OK
报考导师: }iDRlE,
职 称: tH;9"z#
~
2012年11月20日 Eh;Ia6}
-1-一、选题背景及意义 M:OZWYQ
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 p'^}J$
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 !{V`N|0
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 YIW9z{rrs
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 B /3~[ '
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 XelFGT E
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, Ay6T*Nu`
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 ApSseBhh
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 b/\O;o}]
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 hb~d4J=S
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 1f^oW[w&
和生物可降解性 jN{
k }
[1] 7ojh=imY
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 }mp`!7?>O
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 *vBhd2HO
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 N%:uOX8{
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 6T~+vT
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 Vt zSM%=
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 |:(B I5&S
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 6k,@+@]t.
[2-4] V^qBbk%l>D
。根据二羟基/多羟基化合物的不 J.2B
By
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 P
>0S ZP
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 .-s!} P"
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 )I<VH+6
等合成的功能聚碳酸酯 <5]_u:
[5] bU}!bol
。 Q!~1Xc0S`p
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, b2F1^]p
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 m|cRj{xZF
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释
2 (ux
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 3 5-FD{
有重要意义。 IMSm
-2-二、研究现状 Q(8W5Fb?
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 Rx%kAt2X
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏
~|KMxY(:
反应 H'EBe;ccM
[6] N/^[c+J[E
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 1d.>?^uE
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 kgmb<4p
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 @izS_I,
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 4P24ySy9F
[7-9] d7c m?+
,葫芦素 A@
k=Mk
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 oDA'}[/
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud 1 gRR
[10] V|0UwS\n
等合成了含 Q;1$gImFz
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 DNM~/Oo
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 ;#"`]khd
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 \=~<I
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 w@f_TG"Vt
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 WUi7~Ei}
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 ?at~il$z'
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 8%U
)EU
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 WqU$cQD"
O (C QgT3V
H *X
zUqK
H 7,LT4wYH
H
IWpUbD|kC
O (/Y
gcT
O QnOa?0HL/
O +Q_Gm3^
+ O qC|re!K
H O CH ->#7_W
3 Vgm{=$
Sn(OCt) I~T?tm
2 q{JD]A :
O 3i$AR
H (c*Dvpo1
H {DO9{96w4
H NAocmbfNz
O "7
4 L
O :{6[U=O
O =UP)b9*h
O ?3,
*
H nz&JG~Qfm
O CH e
O}mZN
3 FxT
[4
HO #sHP\|rA
H O&0R ~<n
O dk ?0r
O x[kdQj2[&
OH ZqGq%8\.s
O n(+:l'#HJ
OH P$QfcJq&c*
OH M;bQid@BG
CucurbitacinI }bTMeCgI
MePEO-b-PChCL 0.5_,a
n3
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 wDG4rN9x
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. 'huLv(U
u
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 6bn-NY:i
面或者核进行化学交联 {Q"<q`c
[11,12] xVPGlU
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 aU! UY(
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li 1,J.
[13] Sm,$~~iq}
等用含端羟基 zkOgL9
(_8
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 6M9rC[h\
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 )Fw)&5B!
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 uI[*uAR
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), '9gI=/29D
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 .%A2
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 qr9F
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 ^q`*!B9@
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 ZJ(!jc$"*%
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 URgF8?n
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 a6d KQ3D
制。 :Eyv= =
O O K;PpS*!
O A@O
V!DJe]
O O ~}*;Ko\
mPEG, DBU `N|CL
Pd/C, H ?r<F\rBT7*
2 rzHa&:Y
O
P+0xi
O Mj
TKM;
O 9_3M}|V$^e
O )|x5#b-lz
O (&,R1dLo
CH `uHpj`EU
3 -huZnDN
O 4#q JX)/
O uw!|G>
PEG-PBC 8A .7=C' z
O O tqCg<NH.!m
O C6~dN&q
OH O qGCg3u6
C V&H8-,7z
12 w>_EM&r6~u
H {2^@jD
25 ^^l"brPa
OH D:tZiS=0
O O V&v~kzLr+
O gq3OCA!cX
O O |LE++t*X~
C l0if#?4\r
12 L"%eQHEC&
H +lJ]-U|P
25 J6D$ i+
mPEG, DBU N06O.bji
Pd/C, H Lu.tRZ`$38
2 O ItE~MJ5p
O }p?V5Qp
HO B-'BJ|*4I
O %MZDm&f>Kk
O Ia:puks=
CH 'xoE
[0!
3 ?9@Af{b t2
O DeQ'U!?+N
O .0W4Dp
PEG-PCC f?^Oy!1]
C (A fbS=[
12 wf<`J/7u
H 3l(;Pt-yI
25 qS}RFM5|
OH ^^3va)1{!
O fZ~kw*0*
O )F#<
)Evw
O ~7 L
)n
O 5QFXj)hR+4
O D)ne *},
CH 5OW8G][
3 ,#jhKnk2e
O Nw>T$RzS
O MD
?F1l"}%
C !0
csNg!
12 FDd>(!>
H ZR-s{2sl
25 :UDn^(#
PEG-PCD P2Qyz}!wo
Structureof PEG-lipidwith CX ]\Q-y
chemicalcross-linkedmicelles qzlMn)e
Structureof PEG-lipidwith HMS9y%zl/
polycarbonatebackbone $,QpSK`9i
O Bpm5dT;
O T^%n!t
OH T:g4D z*2\
HO Y zBA{FE
C nc\C4g
11 ,JQxs7@2k
H igj={==m
23 3gI[]4lRH
Embelin: e:GgA
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 }@:QYTBi }
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG ZH;y>Z
coronaandhydrophobiclipidcore. x'@32gv
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 >: W-C{%
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 i#]aV]IT
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 Z4H
A94
取 8R)D ! 7[l
[14,15] ,h@R' f!
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 hLyTUt~\L
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 I| W'n-4Y
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 pVV}1RDa
钟振林课题组 `dgM|.w5=
[16] ;Y@!:p-H
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 f
E.L
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 @QVqpE<|
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 TDAWI_83-
供了反应位点,见图1.3。 P>{US1t
O O 83
i1
O %qS]NC
HO w\o)bn
OH (Pk"
NEP
Sn(Oct) pK6e/eC
2 IP30y>\
O O O d)04;[=
O O A$%Q4jC}
O UTDcX
O WCuzV7tw
O Y8)E]D
H =y<">-
H ex`
xkZ+
m m 2E`~ qn
PDTCdiol .7
(DxN
O y4xT:G/M
O Y
z&*PPx
O xab]q$n]k
O "wA0 LH_
Fumaricacid Xh.+pJl,*
O O O }Vvsh3
O O .MDYGWKt
O uy/y wm/?=
O i(Ip(n
O /635B*g
m m #/OUGeJ
O O OSp?okV
H #F_'}?09%
O z>4D~HX
O BJ~ivT
<
O O eYJ{LPo
H ^9&b+u=X
O [^<SLTev
O B{s]juPG
n n \% }raI;Y@
Pd/C,H }o-|8P:Y
2 +'-
rTi\
O O O
31WZJm^
O O @u,+F0Yd
O zQ ,f5x
O ]Z_$'?f
O ylk{!
m m {5>3;.
O O )AOPiC$jL
H aSUsyOe
O 4<u;a46Z#M
HO l{8CISO*
O O AWO0NWTB
H C5Xof|#p|
O [q'eENG
OH g^jJ8k,7(
n n i<mevL
PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC <KtBv Ip]
Self-assemble @:
Z#E[N H
图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 u*hH}
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. QO2Ut!Y
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, 3)Zu[c[%'J
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 Q\|18wkW
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 |~eY%LB
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的 q3+I<qsAz
作用,但在细胞质内含量(2~10mM) AP0|z
[17,18] "J& (:(:
远高于在细胞外含量(50~1000倍) 8'KMxR
[19] bo1I&I