化学化工学院 Yz=h"Zr
博士研究生科学研究计划书 5[,+\
考生姓名: n .f4z<
报考专业: Cf0|
Z
报考导师: K`Bq(z?/
职 称: C}b|2y
2012年11月20日 s,
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-1-一、选题背景及意义 nW|'l^&
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 Nfv="t9e
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 ih>a~U<
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 :7p9t.R<$h
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 { p1lae
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 6OL41g'
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, u64@"P
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 rO/a,vV
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 X=v~^8M7%
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 N'I(P9@
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 NWEhAj<w
和生物可降解性 h&lyxYZ+T$
[1] sYGR-:K
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 8y$5oD6g9
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 }>2t&+v+
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 O\6vVM[
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 ]?[zx'|
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 "tqnx?pM
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 C(G(^_6
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 K[kds`
[2-4] G'u|Q
mb1
。根据二羟基/多羟基化合物的不 @B?FE\
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 $; ?c?n+
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 DKX/W+#a
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸
7%
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等合成的功能聚碳酸酯 yE#g5V&
[5] z)
:ka"e
。 h\(B#S
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两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态,
}3Qc 24`
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 sm0fAL
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 CphF
v!k'Z
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 _Bbv
hWN&+
有重要意义。 '3^Q14`R
-2-二、研究现状 30s; }
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 *r;xw
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 `{[RjM`
反应 h h"h
j
[6] lCR!:~
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 R::zuv
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 {{\ce;hN
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 c
;9.KCpwx
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 sef]>q
[7-9] yrnv!moc%t
,葫芦素
vy[C'a
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 k=$AhT=e}n
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud Or8kp/d
[10] 7CGyC[[T~
等合成了含 RO.U(T
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 :Wc_Utt
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 Wpr
,jN8b
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 rQb7?O@-
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 Z+4D.bA
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 9%tobo@J~n
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 'RbQj}@x
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 Ji?#.r`"n
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 9AQxNbs
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MePEO-b-PChCL 3jB$2:
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图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 a2Pf/D]n
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. _BdE<
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为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 } :=Tm]S
面或者核进行化学交联 xj5;: g#!
[11,12] )WT>@
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 D(-yjY8aG
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li l7# yZ*<v
[13] >{\7&}gz
等用含端羟基 MUfG?r\t
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 {:@tQdM:i8
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 b)(?qfXWP
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 yE[#ze
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), =] *.ZH#h
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 U- )i+}Ng
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 ^&y$Wd]6
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 5onm]V]
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 (Jz;W<E
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 S[WG$
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 #>Zzf
制。 >4t+:Ut:
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Embelin: |'P]GK
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 l~c@^!
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG sF!($k;!
coronaandhydrophobiclipidcore. _ky,;9G]
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 HW3 }uP\c
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 77C'*tt1]
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 qaiNz S@q
取 Wvbf"hq
[14,15] UtPLI al
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 K-bD<X
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 X
iS1\*
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 U{7w#>V
.
钟振林课题组 xf<at ->
[16] I8wXuIN_
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 ykl
.1(
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 (!ZM{Js%
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 }SX,^|eN
供了反应位点,见图1.3。 X &uTSgN
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PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC w8MG(Lq1"
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图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 ,1 [q^-9
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. ldiD2
Q
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, k@/sn(
x
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 -Z 4e.ay5
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 Dp)=0<$y
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的 nQ5n-A&["
作用,但在细胞质内含量(2~10mM) [co% :xJu
[17,18] S/9DtXQ
远高于在细胞外含量(50~1000倍) ,.OERw
[19] cc~O&?)i
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基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大 "|q qUKJZ
学钟志远 G#d{,3Gq1
[20] (O.d>
课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳 &e#~<Wm82
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL,研究了细胞对药物的摄取和在细胞 9}PhN<Gd
内药物的释放行为。结果表明,Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较 ;\14b?TUH
好稳定性,进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中,起到 0{,Z{&E
消灭癌细胞的作用,见图1.4。 rA%usaW
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图1.4亲水葡萄聚糖外壳在细胞内谷胱甘肽还原下脱落示意图 sDPs
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Fig.1.4Illustrationofdextranshellsareshedoffbyintracellularglutathione.
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为了进一步提高载药量和控制药物释放,董常明 :r{<zd>;
[19] 1S{D6#bE
等将溶胶凝胶技术和含有 &]`(v}`]
二硫键的生物还原型载体相结合,制备了一种新型的核中心交联两亲性载药体系 0?s|i :
TMS-PCL-SS-PEO,见图1.5。结果表明,相比于核中心未交联的胶束,交联胶 t{ xf:~B
束的载药量和载药效率提高了一倍左右;体外释药实验采用10mMDTT模拟细 #.rdQ,)<
胞膜内还原环境,交联和未交联的载药胶束均表现出更快的释药行为,并且交联 X{5vX
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胶束能更好地控制初期药物突释。 cpL7!>^=
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TMS-PCL-S-S-PEO <5-[{Q/2z
-6-图1.510mMDTT中未交联与核交联胶束的药物释放 <C_jF
Fig.1.5Reduction-triggereddrug-releaseofuncrosslinkedandcore-crosslinkedDOX-loaded (lXGmx8
micellesin10mMDTT. spGb!Y`mR
为了实现对病变细胞的靶向识别能力,提高药物效率,降低副作用,还可以 4~ q5,^kgB
在载药体系结构中连结上生物活性分子。研究发现,叶酸受体(FRs)是一种糖基磷 +dWDxguE{w
脂酰肌醇(GlycosylPhosphatidylinositol,GPI)锚定的膜蛋白,能与叶酸特异性结合。 H7?Vy bg~
叶酸受体在人体许多实体肿瘤细胞膜表面高度表达,而在正常组织中低表达。由 v6[!o<@"a
于叶酸可被癌细胞表面的叶酸受体通过介导内吞摄取,所以通过将叶酸分子连接 T%x}Y#U'`
在聚合物输送载体上,有望实现对癌细胞的靶向释药。Hu }v@dL3{f
[21]
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等把DL-丙交酯 .\\DKh%
(DLLA)与含烯丙基的碳酸酯单体MATMC共聚得到含有碳碳双键官能团的聚合 ^Xuvy{TkPH
物,然后将巯基化的叶酸通过“ClickChemistry”连接到聚合物链上,得到含活 _A M*@|p,
性生物分子的功能聚碳酸酯,见图1.6。研究了猴肾细胞在聚合物上的粘附与增 O6Vtu Ws%
殖行为,结果发现细胞在叶酸接枝聚合物表面的粘附与增殖能力都有提高,可作 Kh"?%ZIa
为靶向释药载体。 !!qK=V|>
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