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主题 : 科学研究计划书
级别: 初级博友
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楼主  发表于: 2013-10-09   
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科学研究计划书

化学化工学院 /-s6<e!  
博士研究生科学研究计划书 a+QpM*n7Lq  
考生姓名: ~TtiO#,t  
报考专业: J}t%p(mb  
报考导师: ]M3yLYK/P  
职 称: K sCyFp  
2012年11月20日 W g! Lfu  
-1-一、选题背景及意义 2an f$^[  
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 >Q*Wi  
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 6LhTBV  
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 Bw.i}3UT6  
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 'GScszz  
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 AZ<= o  
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, 9YGY,s x  
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 ~J]qP#C  
维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 '"Nr,vQo  
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 d-%hjy3N  
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 CJyevMf'  
和生物可降解性 ry]l.@o;  
[1] QGz|*]  
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 OT v)  
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 {RPI]DcO/  
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 SrJE_~i  
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 [>9is=>o.  
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 jWgX_//!  
碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 FTldR;}(  
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 fV~~J2IK  
[2-4] `@%LzeGz  
。根据二羟基/多羟基化合物的不 -RLOD\ZBh  
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 [><Tm \(:  
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 I 6O  
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 d'ifLQ\  
等合成的功能聚碳酸酯 #;S*V"  
[5] {G-kNU  
s[N@0  
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, [B3RfCV{  
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 .]Z"C&"N]  
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 Ca-j?bb!  
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 D'4\*4is  
有重要意义。 qP;OaM CX  
-2-二、研究现状 P2Y^d#jO  
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 >sbu<|]a 7  
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 n!(F, b  
反应 7z-[f'EIUI  
[6] w =KPT''!  
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 Ho%CDz z  
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 I:.s_8mH}  
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 Pc9H0\+Xk  
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 0IpmRH/  
[7-9] 28nFR r  
,葫芦素 OJxl<Q=z  
(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 8ipez/  
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud r :dTz  
[10] KmF]\:sMD  
等合成了含 Ep}s}Stlr}  
有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 %$mA03[MQ  
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 ~5g~;f[4  
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 1Z;iV<d  
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 yHGADH0B  
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比 +v\oOBB)  
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 $J2Gf(RU  
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 xkn;,`t^lJ  
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 h$*!8=M  
O `2snz1>!j  
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CucurbitacinI @c#(.=  
MePEO-b-PChCL =v\.h=~~  
图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 G B^Br6  
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. fOHxtHM  
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 jylD6 IT  
面或者核进行化学交联 RNL9> 7xV  
[11,12] 1cDF!X]  
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 "&] -2(  
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li }b}m3i1  
[13] vX>)je5#  
等用含端羟基  k'YTpO  
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 'R)Tn!6  
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 5(2;|I,T  
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 >~f]_puT  
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), dQvcXl]  
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 maZ)cW?  
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 yauvXosX  
似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 l]vm=7:  
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 XZf$K_F&M  
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 3q.q YX  
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 <aw[XFg  
制。 sA~]$A;DM!  
O O Ef\ -VKh  
O \['Cj*ek  
O O c L]1f  
mPEG, DBU }bDm@NU  
Pd/C, H dr(*T  
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O x2EUr,7  
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O ?[AD=rUC  
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PEG-PBC +0&/g&a\R  
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25 A.SvA Yn  
PEG-PCD $Sq:q0  
Structureof PEG-lipidwith #a#F,ZT  
chemicalcross-linkedmicelles 2y4bwi  
Structureof PEG-lipidwith 5pX6t  
polycarbonatebackbone /~1+i'7V.,  
O 4#D,?eA7  
O /ZX }Nc g  
OH =;L|gtH"  
HO 2 ?C)&  
C  mh%VrA q  
11 ).O)p9  
H 0GLM(JmK  
23 P \I|,  
Embelin: PCA4k.,T  
图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 C!gZN9-  
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG tbr=aY$jY  
coronaandhydrophobiclipidcore. !WlH'y-I  
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 A/(a`"mK|'  
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 gYj'(jB  
与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 DU^loB+  
7<4qQ.deE  
[14,15] f);FoVa6  
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 cQ|NJ_F{1  
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 P>T"cv  
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 `cO:<^%  
钟振林课题组 AA_%<zK  
[16] XW9!p.*.U  
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 -Za/p@gM  
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 )u">it+  
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 s2?&!  
供了反应位点,见图1.3。 Ac6=(B  
O O g0H[*"hj  
O ^Cmyx3O^  
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Sn(Oct) NA*&#X#~  
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Fumaricacid 2tLJU  Z1  
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PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC -(#iIgmP  
Self-assemble =ruao'A  
图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 '7@R7w!E4H  
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. : c[L3rJl  
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, 9mFE?J  
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 e]tDy0@  
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 YF:L)0H'O  
在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的  ][]  
作用,但在细胞质内含量(2~10mM) nvUc\7(%NW  
[17,18] FE{FGM q  
远高于在细胞外含量(50~1000倍) 3t6 LT  
[19] ,iq4Iw  
3H m/(C  
基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大 +'@Dz9:>  
学钟志远 !3v1bGk  
[20] _7)n(1h[3b  
课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳 nQ L@hc  
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL,研究了细胞对药物的摄取和在细胞 r)6M!_]AW  
内药物的释放行为。结果表明,Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较 ;ZG\p TCA  
好稳定性,进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中,起到 ilva,WFa^  
消灭癌细胞的作用,见图1.4。  JSg$wi8  
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glutathione s)Cjc.Qs  
图1.4亲水葡萄聚糖外壳在细胞内谷胱甘肽还原下脱落示意图 P{+T< bk|  
Fig.1.4Illustrationofdextranshellsareshedoffbyintracellularglutathione. K8.!_ c  
为了进一步提高载药量和控制药物释放,董常明 -rli(RR)|  
[19] K_ ~"}  
等将溶胶凝胶技术和含有 =k0_eX0  
二硫键的生物还原型载体相结合,制备了一种新型的核中心交联两亲性载药体系 o;R2p $  
TMS-PCL-SS-PEO,见图1.5。结果表明,相比于核中心未交联的胶束,交联胶 j*jo@N |  
束的载药量和载药效率提高了一倍左右;体外释药实验采用10mMDTT模拟细 u'W8;G*~  
胞膜内还原环境,交联和未交联的载药胶束均表现出更快的释药行为,并且交联 CxG#"{&  
胶束能更好地控制初期药物突释。 }YNR"X9*)/  
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TMS-PCL-S-S-PEO QC;^xG+W  
-6-图1.510mMDTT中未交联与核交联胶束的药物释放 Z%Zd2 v  
Fig.1.5Reduction-triggereddrug-releaseofuncrosslinkedandcore-crosslinkedDOX-loaded ),!;| bh  
micellesin10mMDTT. `zXO_@C  
为了实现对病变细胞的靶向识别能力,提高药物效率,降低副作用,还可以 1u(.T0j7f  
在载药体系结构中连结上生物活性分子。研究发现,叶酸受体(FRs)是一种糖基磷 aj,T)oDbt6  
脂酰肌醇(GlycosylPhosphatidylinositol,GPI)锚定的膜蛋白,能与叶酸特异性结合。 )Ocl=H|=  
叶酸受体在人体许多实体肿瘤细胞膜表面高度表达,而在正常组织中低表达。由 -3lb@ 6I6  
于叶酸可被癌细胞表面的叶酸受体通过介导内吞摄取,所以通过将叶酸分子连接 hq/k*;  
在聚合物输送载体上,有望实现对癌细胞的靶向释药。Hu jR#~I@q^  
[21] P*Tx14xe4  
等把DL-丙交酯 )}'U`'q  
(DLLA)与含烯丙基的碳酸酯单体MATMC共聚得到含有碳碳双键官能团的聚合 R@#G>4  
物,然后将巯基化的叶酸通过“ClickChemistry”连接到聚合物链上,得到含活 0,rTdjH7  
性生物分子的功能聚碳酸酯,见图1.6。研究了猴肾细胞在聚合物上的粘附与增 njnDW~Snb  
殖行为,结果发现细胞在叶酸接枝聚合物表面的粘附与增殖能力都有提高,可作 T%n2$  
为靶向释药载体。 !i%"7tQ3$  
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2 F#zQQ)(Pf  
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(iii) vJsg6oH  
图1.6含有叶酸分子的P(LA-co-MAC)/FA合成步骤 'QTa<Z)E  
Fig.1.6SchemeforthepreparationofcopolymerP(LA-co-MAC)withbioactivefolicacid h<n2pz}  
三、研究内容及创新点 w@\4ft6d  
1.设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释放药 o"kL,&  
物的载药体系。亲水性外壳采用含羟基的可降解聚碳酸酯,内核含有与输送药物 ~B7<Yg  
结构相似的疏水侧基,核壳之间通过二硫键连接,示意图见图1.7。 3T[zieX  
O F;Q'R |HQ  
OH Chol* [<>%I#7ulG  
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COOH S R3.8Dr 0f  
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H 12l1u[TlS  
n @u:q#b  
Pd/C,H  8(}cbW  
2 -(zw80@&  
-8-Self-assemble 'N\nJz}  
图1.7设计聚合物合成示意图 {`9J8qRY  
Fig.1.7Schemeforthepreparationofdesignedcopolymer O:#/To'  
结构中外壳为聚HTMC,含有大量的亲水性羟基,在体内酯酶和水解酶作用 %Lp#2?*  
下可以降解为CO2,有望避免PEG在体内不能降解的问题,但其对于疏水内核 q,=YKw)*  
中药物的保护作用还有待验证;疏水内核结构中含有胆甾醇侧基,具有良好地细 & z5:v-G?  
胞亲和性和相容性;胆甾醇和葫芦素具有相似的结构,并且通过在胆甾醇上引入 %Ybr5 $_  
柔性烷基链,可降低核内胆甾醇的位阻效应,两者协同作用有望大幅度提高载药 &Zo+F]3d  
量以及药物在核内的稳定性;核壳交界面由二硫键连接,载药体系进入细胞后在 "j=E8Dd}  
还原型谷胱甘肽作用下,内核自动脱落,快速释放出药物,可避免药物与核由于 .+~9 vH  
较强的相互作用而引起药物难以释放的问题。进一步研究,还可以改变内核连接 N"zl7.E  
不同的生物活性分子,使载药体系具备靶向输送不同类型药物的功能。 H:mcex  
2. 溶致液晶(Lyotropicliquidcrystal,LLC)是由两亲性分子和溶剂组成的体系,具 rfV{+^T;  
有自组装形成有序结构的功能。对于表面活性剂分子形成的有序聚集体的相转变 _Bhd@S!  
通常用Israelachvil [>lQi X  
[22] 8L*#zaSAf  
等提出的临界堆积参数(CriticalPackingParameter)理论来解 Gg%pU+'T  
释,表达式为CPP=V/a0l,其中V是表面活性剂分子的疏水链体积,a0是表面 Q fL8@W~e  
活性剂分子极性头基的平均分子截面积,l是表面活性剂分子疏水链的平均链长。 5[P^O6'  
当CPP<1/3时,两亲分子在溶剂中形成球形胶束(L1);当1/3<CPP<1/2时, a,e;(/#\7  
两亲分子在溶剂中形成六方相(H1);当CPP=1时,两亲分子在溶剂中形成层状 m[Qr>="  
结构(Lα);当CPP>1时,两亲分子在溶剂中形成反相胶束(L2)、反六方相(H2)和 w } r mYQ  
反立方相(Q2),见图1.8。 i"n1E@  
-9-图1.8溶致液晶自组装示意图和相应的临街堆积参数 e?;  
[23] bs)Ro/7}  
Fig1.8Schematicofsomeofthepossibleself-assemblystructuresandtheircorresponding +xNq8yS  
packingfactors. )Zrn?KM  
研究认为,在涉及磷脂双分子层结构重排,例如膜融合/分裂、脂类跨膜运输 t!0 IQ9\[*  
等生理现象中,反六方相作为中间过渡物起到重要作用。因此近十多年来,具有 .xtam 8@  
有序纳米尺度孔径的反六方相作为药物输送载体受到广泛关注 R%Xz3Z&|  
[24-26] t]xR`Rr;X  
。例如,反六 %%lJyLq'Vk  
方相结构中包含内部的亲水道和外表面的亲油层,能够同时溶解包裹亲水性(如 la`f@~Bbr1  
维生素C)和脂溶性药物(如维生素E) \_/dfmlIZ  
[27] >vNE3S_  
;与某些特定的多肽结合后具有较好的经 >eX9dA3X  
皮给药效果,有望成为多肽和蛋白质类药物的新型载体 8>(/:u_x  
[28] mh#_lbe'  
;利用溶致液晶有序结 SI7r `'7A'  
构随温度、pH变化具有不同药物释放速率的特点,可以设计出响应型的载药体 l@>@2CB  
系,对药物在人体内释放实现温度、pH值等更加精确的控制 ](z*t+">  
[29,30] ne=CN!=  
,见图1.9。人 {G{ >Qa|  
体本身作为一个精密复杂的液晶体,与溶致液晶载药体系应该会有更好的生物相 aO* v"^oF  
容性和智能生物响应性,再赋予其可生物降解的功能,有望实现药物智能控/缓 G1wJ]ar  
释领域的突破。 [f=Y*=u9,  
-10-图1.9温度响应型溶致液晶不同温度下的葡萄糖的释放曲线(a) B9]bv]  
[29] @E=77Jn[px  
pH响应型溶致液晶在体内 ghW  
的聚集态改变示意图(b) {}BAQ9|q  
[30] A1B%<$|pz  
Fig.1.9Dynamicreleaseprofiesforglucosefromphytantriolwithchangingtemperature(a) ]qiX"<s>~C  
schematicsoftheproposedpH-responsivedrugdeliverystrategyacrossthegastrointestinal (dHjf;  
tract(b). fRp(&%8E  
四、研究方法及可行性 wM! dz&  
1. 对于设计具有新型亲水外壳、功能疏水内核,并且能在细胞内环境刺激下释 -a7BVEFts  
放药物的载药体系,单体的制备较易实现,后续的聚合条件经过摸索应该也可以 lF\2a&YRbn  
解决。单体、聚合物的结构与性能以及自组装形态可采用FT-IR、 8I0G%hD  
1 6ck%M#v  
HNMR、DSC、 a?*pO`<J{  
DLS、GPC、WXRD、TEM来表征;药物的释放行为可采用UV-Vis进行研究。 [ZS.6{vr  
2. 对于新型的溶致液晶载体,可采用SAXS、POM、DSC、UV-Vis、ATR-FTIR mBQpf/PG  
等来进行研究,具体的应用方法还需要通过查阅文献进一步了解。 ^[Y/ +Q.J  
预计可获得的成果 z<8VJZd  
1. 获得具有良好生物相容性、生物响应性和靶向识别功能的两亲性载药体系, 8( bK\-b  
实现药物的高负载量,提高对药物释放的控制能力; 8[:G/8VI  
2. 利用溶致液晶对温度,pH独特的响应特点,研究智能化的高效载药体系,实 X#o;`QM  
现药物的可控精准释放 {HjJ9ZGQ  
-11-五、参考文献 N3w y][bo  
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