化学化工学院 iOO)Q\
博士研究生科学研究计划书 0:d_Yv,D
考生姓名: _:27]K:
报考专业: !%0 *z
报考导师: #Mw8^FST
职 称: Y:a]00&)#Y
2012年11月20日 N] sAji*
-1-一、选题背景及意义 cExS7~*
药物缓释指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到药效;控释指药物能 PwLZkr@4^
在预定的时间内以预定速度释放,使血药浓度长时间维持在有效范围。药物的缓 4{`{WI{
/控释有以下优点:(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物,可减少服药次数,使 #;nYg?d=
用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者,如心血管疾病、心绞痛、高 J/*`7Pd
血压、哮喘等;(2)使血药浓度平稳,减缓“峰谷”现象,降低药物不良反应发 JaGtsi9%.
生的频率和严重程度,提高临床用药的安全;(3)缓慢释放增强药物的有效性, &.?'i1!
药物在口服或注射后释放出有效成分的速度缓慢,吸收速度也较恒定,药物作用 =C.$
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维持的时间较长;(4)增强药物的化学稳定性,某些药物口服后易被体内环境所 E^eVvP4uC@
破坏,制成缓控释制剂后可按要求定时、定位释放,提高稳定性。 @sC`!Rmy'-
脂肪族聚碳酸酯是一类重要的可降解生物医用材料,具有优异的生物相容性 'q:`? nJ^
和生物可降解性 TWFr
4-
[1] 3/n5#&c\4
,目前已经广泛应用于载药体系、组织工程和特殊医用器材领 dlTt_.
域。传统脂肪族聚碳酸酯通常存在亲水性差、缺少进一步化学反应所需官能团、 oM`0y@QCf
与生物体细胞和器官相容性较差等缺点。解决这些问题的一个主要途径是在聚碳 Npy:!
酸酯中引入官能团或者活性生物分子,来调节聚合物的理化和生理性质,包括亲 N//KPh
水/疏水性、细胞膜渗透率、生物粘附能力、生物相容性和降解性等。功能环状 yaH
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碳酸酯单体的合成简便易行,通过二羟基/多羟基化合物和三光气或者氯甲酸乙 ;;N9>M?b
酯反应即可实现,产物多为六元环和七元环 AkQ~k0i}b
[2-4] 7O-x<P;
。根据二羟基/多羟基化合物的不 WEi2=3dV
同来源,主要将功能聚碳酸酯分为三大类:(1) 基于丙三醇的环状碳酸酯和共聚 E09:E
物;(2) 基于二羟甲基丙酸的环状碳酸酯和共聚物;(3) 基于季戊四醇的环状碳 0.k7oB;f(@
酸酯和共聚物。除此之外,还有基于L-酒石酸、多糖、1,3-二羟基丙酮和氨基酸 v,>
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等合成的功能聚碳酸酯 HCC#j9UN6
[5] oEZdd#*;
。 @i IRmQ
两亲性高分子在水溶液中可通过自组装形成球状、圆柱状和囊泡三种形态, j\^CV?}sm'
疏水部分可促进水溶性较差类药物的溶解,同时“核壳”结构在人体内能对负载 2!=f hN
的药物起到一定的保护作用。通过设计高分子的结构还可以实现药物的平稳释 bAtSV u
放、靶向释放、刺激响应释放等功能,因此开展药物的控/缓释载药体系研究具 %/ #NK1&M
有重要意义。 zue~ce73J
-2-二、研究现状 6gu!bu`~
多数抗癌药物水溶性差,目前普遍采用DMSO,CremophoreEL,Tween80 nk's_a*Z
等表面活性剂来溶解药物,但是这些溶剂会损害人体的肝肾并可能引起严重过敏 ^yN&ZI3P&
反应 l?n\i]'
[6] |imM#wF
。此外,依靠表面活性剂来溶解抗癌药物通常稳定性较差,全身给药后会 0[?Xxk}s0
发生药物沉降而导致无法发挥药效,因此需要发展新型抗癌药物负载。 P
P33i@G
研究发现,在高分子“核壳”载药体系中引入与药物结构相似,具有相容性 )cMh0SGcM1
的“核”结构,会提高载药量并延长药物在载药体系中的保留时间 S k\K4
[7-9] Sw,+p
,葫芦素 _H7x9
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(Cucurbitacin)是一类高度氧化的四环三萜类化合物,具有抗肿瘤、抗化学致癌、 '$]97b7G
消炎等多种生物活性,与胆甾醇化学结构类似。基于此,Mahmud mLLDE;7|}
[10] gu.}M:u
等合成了含 XW)l
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有胆甾醇侧基(位于PCL链段中)的共聚物MePEO-b-PChCL、含有苄氧羰基侧基 Vd+T$uC
的共聚物MePEO-b-PBCL以及不含侧基的MePEO-b-PCL,对比研究了三种载药 uGK.\PB$
体系的CuI载药量和控释行为,见图1.4。结果发现MePEO-b-PChCL对CuI的 IDriGZZ<)6
溶解性最好并且载药量最多,但只能对药物初期释放进行控制(~1h),1h后药 xHLlMn4M
物控释行为和MePEO-b-PCL几乎相同,没有呈现出预期最好的控释行为。相比
B Qxs~
之下MePEO-b-PBCL的药物控制效果最好,研究者认为是由于胆甾醇侧基体积 ~/iKh11
较大并且排列较密,使得空间位阻增大,限制了胶束“核”中胆甾醇侧基与药物 1FL~ndJs
的相互作用,导致“核”粘度较低从而无法控制药物的释放行为。 >7T'OC
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图1.1两嵌段共聚物MePEO-b-PChCL的合成 c z#rb*b
Fig.1.1SchemeforthepreparationofMePEO-b-PChCLblockcopolymer. (lBCO?`fx
为提高在血液中两亲性聚合物载药胶束的稳定性和载药量,可将壳、核壳界 55nlg>j
面或者核进行化学交联 @w#-aGJO
[11,12] JIEK*ui
。但由于交联过程复杂,以及对聚合物载体结构性能 c@!_/0
-3-和后续药物控制释放的影响不确定性,此法的应用受到限制。Li (Y.k8";)`
[13] Zw
26
等用含端羟基 ITE{@1
的PEG为大分子引发剂,DBU为催化剂通过开环聚合制备了嵌段共聚物 Gv!2f
PEG-b-PBC;在室温下通过Pd/C催化将PBC中苄氧羰基还原为羧基,得到了侧 &Cq`Y !y
链含有羧基活性官能团的聚合物PEG-b-PCC;再采用EDC/HOBT作为脱水剂和 :}L[sl\R
催化剂将十二烷醇连接在PEG-b-PCC上,得到PEG-b-PCD(接枝效率高达95%), !=*g@mgF
见图1.2。PEG-b-PCD结构中,十二烷醇连接到聚碳酸酯主链上,产生了类似核 ="1Ind@w!
壳界面交联的结构,提高了疏水核的稳定性;此外药物恩贝宁具有和十二烷醇相 fa
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似的长链脂肪端基,从而可与PEG-b-PCD中的PCD末端基发生作用,提高相容 X:f UI4
性。这两因素协同作用大幅度提高了恩贝宁(Embelin)的载药量和载药效率。实验 :[p}
结果显示,PEG-b-PCD对恩贝宁的体外释放有明显控制作用(PEG114-PCD29和 *.ll<p+(-
PEG114-PBC30 药物半衰期分别为12h,4h),对前列腺癌细胞的繁殖有明显的抑 guq{#?}
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图1.2聚碳酸酯骨架、PEG亲水壳和十二烷醇疏水核构成两亲性聚合物 X #dmo/L8
Fig.1.2Schematicillustrationoflipopolymerwithpolycarbonatebackbone,hydrophilicPEG ^#-l
q)
coronaandhydrophobiclipidcore. @u+]aI!`-
目前为止,绝大部分两亲性聚合物形成的载药胶束体系都是采用PEG为亲 iXkF1r]i
水性外壳,研究人员通常是改变疏水内核来进行相关研究。PEG作为载药体系 urc|
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与人体内部生理环境直接接触部分,能够防止载药体系被人体内部细胞吞噬和摄 Mt|zyXyzX
取 yN0Vr\r2
[14,15] BZ#(
,这对于药物输送具有重要意义。但是当药物释放后,残留的PEG在人 `7Q<'oK
-4-体内不能通过水解作用降解为小分子,只能通过排泄系统排出。考虑到PEG存 F;EwQjTF
在的这一问题,有必要发展代替PEG的新型可降解亲水性胶束外壳。武汉大学 uc{Ihw
钟振林课题组 !TH)
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[16] _ye |Y
以DTC和BTMC为单体,设计合成了含有亲水性链段的三嵌 P5V}#;v
段共聚物(PHTMC-b-PDTC-b-PHTMC),嵌段组成均为可降解的聚碳酸酯;并且 ,t744k')
PHTMC嵌段上含有大量羟基官能团,为后续连接各种功能化的生物活性分子提 0o4XUW
供了反应位点,见图1.3。 m~ABC#,2
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图1.3以PHTMC为亲水外壳的两亲性聚合物载药体系示意图 n[rCQdM&U"
Fig.1.3SchematicillustrationofamphiphiliccopolymerwithPHTMChydrophiliccorona. Dd|VMW=
阿霉素(Doxorubicin,DOX)是目前临床上广泛使用的非特异性抗肿瘤药物, xqh
通过抑制RNA、DNA和大分子的生物合成杀灭癌细胞,因此将抗肿瘤药物直 GbI/4<)l}
接输送到癌细胞的细胞质和细胞核中是提高药效的关键。谷胱甘肽是一种广泛存 l/5
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在于动物细胞中的三肽(Glu-Cys-Cly),在生物体内的氧化还原反应中起着重要的 ob]w;"
作用,但在细胞质内含量(2~10mM)
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[17,18] 1% ` Rs
远高于在细胞外含量(50~1000倍) =3P)q"
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基于此可设计出含二硫键(-S-S-)的生物还原型载体作为药物的输送工具。苏州大 $`8wJf9@w
学钟志远 sI2^Qp@O1
[20] HzsdHH(J
课题组合成了以二硫键(-S-S-)相连接的葡萄聚糖(Mn=6000)亲水壳 y~V(aih}D
-5-与PCL疏水核的两亲性聚合物Dex-SS-PCL,研究了细胞对药物的摄取和在细胞 %BODkc Zh
内药物的释放行为。结果表明,Dex-SS-PCL在细胞外非还原性环境中能保持较 "[N!m1i:{
好稳定性,进入细胞内还原性环境后能快速释放药物至细胞质及细胞核中,起到 uxz^/Gk
消灭癌细胞的作用,见图1.4。 8@R|Km5h
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